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ForscherInnen enthüllen Details eines Molekülkomplexes

ForscherInnen aus Barcelona konnten die Struktur des Molekülkomplexes mit einem Computermodell veranschaulichen. © shironosov / iStock / Getty Images Plus

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Alzheimer: ForscherInnen enthüllen Details eines Molekülkomplexes

Forscherinnen und Forscher der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz (JGU) und des Institute of Molecular Biology of Barcelona haben herausgefunden, wie das das Blutplasmaprotein Fetuin-B an das Enzym Meprin-β bindet, und ihre Erkenntnisse mit einem Computermodell visualisiert. Diese Ergebnisse könnten zur Entwicklung von Medikamenten gegen schwere Krankheiten wie Alzheimer oder Krebs führen.

Meprin-β setzt im Menschen Proteine von Zelloberflächen frei und steuert dadurch wichtige Körperfunktionen. Allerdings kann eine Fehlregulation dieses Vorgangs die genannten Erkrankungen verursachen. Reguliert wird Meprin-β durch Fetuin-B, indem dieses, wenn nötig, an das Enzym bindet und dadurch das Freisetzen anderer Proteine verhindert. Die ForscherInnen schildern die diese Bindung nun als Erste detailliert.

Die WissenschaftlerInnen der JGU hatten sowohl Meprin-β als auch Fetuin-B in Insektenzellen erzeugt und im Reagenzglas miteinander reagieren lassen. Durch enzymkinetische Messungen und biophysikalische Analysen stellten sie fest, dass durch diese Reaktion ein extrem stabiler hochmolekularer Komplex entstanden war.

Ihren Kollegen in Barcelona gelang es anschließend, den Komplex zu kristallisieren und seine dreidimensionale Struktur durch eine Röntgenkristallstrukturanalyse aufzuklären. Dabei wurden die Proteinkristalle mit Röntgenstrahlen beschossen und aus der Beugung der Röntgenstrahlen die atomare Struktur der Kristalle berechnet. Die Struktur wurde dann mit einem Computermodell veranschaulicht. „Anhand des Modells können wir nun genau erkennen, wie Meprin-β und Fetuin-B aneinanderbinden", sagt Prof. Dr. Walter Stöcker, der mit Dr. Hagen Körschgen und Nele von Wiegen vonseiten der JGU an den Forschungen beteiligt war. „Dadurch haben wir einen hervorragenden Ausgangspunkt zum besseren Verständnis von Erkrankungen wie Alzheimer und zur Entwicklung von Medikamenten dagegen geschaffen."

Es sei nämlich bereits bekannt, dass Meprin-β an der Entstehung der sogenannten Beta-Amyloid-Plaques beteiligt ist, die charakteristisch für die Krankheit sind. Außerdem sei beobachtet worden, dass Menschen mit Alzheimer relativ wenig Fetuin-B im Blut haben, und dass es dadurch möglicherweise zu einer mangelnden Kontrolle von Meprin-β kommt. „Wenn es gelingt, ein Medikament zu entwickeln, das ähnlich wie Fetuin-B an das Enzym bindet und dieses dadurch hemmt, könnte das eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Alzheimer darstellen", sagt Stöcker.

Quelle: Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU)


Publikation: U. Eckhard et al.; The crystal structure of a 250-kDa heterotetrameric particle explains inhibition of sheddase meprin β by endogenous fetuin-B; PNAS, 2021; DOI: 10.1073/pnas.2023839118

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